История о непростом детстве вундеркинда Шелдона Купера. Родители юного гения не разделяют увлечения сына наукой: его мать очень религиозна, а отец, бывший футбольный тренер, предпочитает проводить вечера в компании пива и телевизора. Со сверстниками тоже не ладится, ведь Шелдона куда больше детских игрушек интересует, где можно взять обогащённый уран для научных экспериментов.

Действие разворачивается в Нью-Йорке 1958 года. В основе сюжета лежит история «примерной домохозяйки» Мириам Мейзел, которая внезапно обнаруживает у себя скрытый талант к стендапу.